La cause de la douleur chronique est parfois difficile à déterminer car elle peut consister en plusieurs facteurs. De plus, la douleur peut commencer avec une maladie ou une blessure et persister à cause du stress, de problèmes affectifs, d'un traitement inadapté ou de signaux de douleur persistante anormaux dans le corps. Il est également possible que la douleur chronique se déclare sans blessure, ni maladie, ni cause connue préalable.

De nombreuses maladies spécifiques sont souvent associées à la douleur, comme : le diabète, des troubles de la circulation sanguine, le zona et la plupart des types de cancer. Un traitement permet parfois de maîtriser la maladie causale, voire de la guérir complètement, alors que la douleur chronique persiste toujours. Il est cependant faux de penser que si la maladie causale ne peut être guérie, alors la douleur ne peut l'être non plus. La maîtrise de la douleur chronique nécessite une connaissance spécifique de médecins formés dans cette discipline, tout comme une expertise appropriée est essentielle au traitement correct de la maladie mère. La douleur chronique peut être causée par un ou plusieurs états de santé ou être de cause inconnue.